Die «Alte Universität» am Rheinsprung 9 und 11 stellt zusammen mit dem Münstersaal und dem ehemaligen Augustinerkloster den baulichen Ausgangspunkt der frühen Universitätsentwicklung dar.

Am 12. November 1459 wurde die Stiftungsbulle von Papst Pius II. unterzeichnet und schon am 4. April 1460 wurde die Universität feierlich eröffnet und ein Tag später mit dem Unterricht begonnen. Um die Jahreswende 1459/60 kaufte die Stadt von Viola von Rotberg, der Schwester des verstorbenen Bischofs Arnold von Rotberg und Witwe des Oberstzunftmeisters Burkhard Zibol, den Schalerhof am Rheinsprung für 850 Gulden auf Ratenzahlung, um ihn als Kollegium für die Universität zu nutzen.

Über das Raumprogramm der ersten Phase sind wir schlecht informiert. Offenbar enthielt der umgebaute Gebäudekomplex vier Hörsäle für die Theologen und Artisten, zwei für die Juristen und einen für die Mediziner, daneben die Wohnung des Pedell, Dozentenwohnungen und eine Burse mit Studentenkammern. Ein Teil des Unterrichts fand stets in den Wohnungen der Professoren statt. Neben den Unterrichtsräumen (lectoria und auditoria) gab es am Reinbord ein separates kappellenartiges Gebäude mit der Funktion einer Aula, brabeuterium genannt, ein Ort, wo die Gaben (Doktordiplome) ausgeteilt werden. Ferner gab es mit der Regenzstube einen Tagungsort des Universitätsrats (regencia), wo auch Prüfungen abgehalten wurden, und  einen universitären Arrestraum (Karzer), mit der Zeit auch einen kleinen, separaten Bibliotheksraum (libraria).

1589 wurde auf der Rheinterrasse ein botanischer Garten (hortus medicus) angelegt - der älteste der Schweiz. Ein rudimentärer, später zu einer Brunnenhalle ausgebauter Arkadenhof gehörte von Anfang an zur Rheinseite der Liegenschaft. Gegen Ende des 16. Jahrhunderts wurde ein Doppellehrstuhl für Anatomie und Botanik geschaffen; von 1590 bis 1824 stand den Anatomen für die Leichensektionen ein klassisches halbrundes 7 x 7 m grosses Amphitheater (theatrum anatomicum) zur Verfügung. Der Chronist Christian Wurstisen erwähnt 1577 in seiner Beschreibung des Universitätsgebäudes einen Saal, in dem die öffentlichen Doktoratsdisputationen und -promotionen abgehalten wurden, und sagt über dessen vom Stadtarzt Felix Plattner gestiftete Ausstattung: «In demselben haben die Vorsteher Drey Totengerippe, eines Mannes, Weibes, und Knaben, wozu noch ein Affe kam, aufstellen lassen.»

Als nach der Reformation 1532 das Augustiner Kloster der Universität zur Verfügung gestellt wurde, erhielt das Gebäude am Rheinsprung die Bezeichnung «Unteres Kollegium», während das Kloster zum «Oberen Kollegium» wurde.

Die Baugeschichte der Universität konzentrierte sich in den Anfängen und für Jahrhunderte auf den Münsterhügel. Erst seit Beginn des 19. Jahrhunderts expandierte die Hochschule mit ihren Lehr- und Forschungsanstalten in damals an der Peripherie gelegene Gebiete im Norden und Westen Basels und zog vom Stadtzentrum weg. Es war eine notwendige Entwicklung angesichts steigender Studierendenzahlen, der Zunahme des Lehrangebotes und der Fächer insbesondere im Bereich der Medizin und der Naturwissenschaften. Die Universität wuchs mit ihrer Stadt. Das Haus am Rheinsprung blieb aber bis 1939 der Hauptsitz der Universität.

Über Jahrhunderte hinweg hatten der notorische Platzmangel ebenso wie auch die baulichen Missstände im «Unteren Kollegium» den städtischen Rat beschäftigt; die Universitätsbauten führten mit grosser Regelmässigkeit zu zähen und lang anhaltenden politischen Diskussionen, die sich bis ins 20. Jahrhundert fortsetzten, als es schliesslich gelang den Bau des Kollegienhauses am Petersplatz im Jahre 1939 zu realisieren. Erst seit dem Umzug in diesem Jahr wurde das Gebäude am Rheinsprung als «Alte Universität» bezeichnet.