Den Ausgangspunkt für den Bau des Bernoullianums bildete der Wunsch auch in Basel eine Sternwarte zu errichten. Eine private Stiftung legte dafür 1860 das finanzielle Fundament. In den folgenden Jahren erweiterte man die Planung: Am 2. Juni 1874 wurde das neue Gebäude, das nun auch der für Physik, Chemie und Astronomie Raum bot feierlich eingeweiht. 1926 wurden die Räumlichkeiten von Mineralogie, Geologie und Geographie übernommen, Chemie und Physik waren inzwischen in eigene Gebäude ausgezogen. Die Sternwarte zog schliesslich 1928 in einen Neubau auf dem St. Margarethen-Areal in Binningen.

Das Projekt konnte nur durch die grosszügige Spendenbereitschaft der Basler Bürger anlässlich der Vierhundertjahrfeier der Universität Basel realisiert werden. Im Jahre 1874 zogen die Anstalten für Physik, Chemie und Astronomie in den Zweckbau ein. Durch die öffentlich populären Vorträge im grossen Hörsaal wurde das Bernoullianum zum Zentrum bürgerlicher Weiterbildung.

Das Bernoullianum war eines der ersten, für damalige Verhältnisse perfekt ausgestatteten Spezialgebäude für Physik, Chemie und Astronomie.
Zu Beginn des 20. Jahrhunderts mussten diese Anstalten aus Platzmangel neue Gebäude beziehen. Im Jahr 1926 zogen Mineralogie, Geologie und Geographie in die Räume des Bernoullianums ein. Die Basler Sternwarte befindet sich seit 1928 auf dem Margarethenhügel bei Binningen (BL), nicht nur aus Platzmangel, sondern auch weil ein Ort ausserhalb der Stadt für die Beobachtungen geeigneter erschien. 

1957 wurde das Bernoullianum erweitert, um den gestiegenen Raumbedürfnissen der einzelnen Anstalten gerecht zu werden.

Zum Zeitpunkt der Errichtung lag der Monumentalbau am Stadtrand. Heute befindet sich das Bernoullianum, Bernoullistrasse 30/32, in unmittelbarer Nähe zur Universitätsbibliothek und zum Kollegienhaus.

Das Bernoullianum kann bezüglich seiner Ausstattung zwar nicht mit modernen Universitätsgebäuden, wie dem Pharma- und Biozentrum mithalten, aber durch seine unverfälschte, historische Fassade ist es bis heute eines der auffallendsten und eindrucksvollsten öffentlichen Gebäude in der Stadt.