Mit der Planung und Ausführung des Baus wurde der Architekt Johann Jacob Stehlin der Jüngere betraut. In einem Bericht zur Hundertjahrfeier des Bernoullianums wurde er als «[...] Basels bedeutenster Architekt in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts [bezeichnet], der das in seinem Aeussern würdige und edle, in seinem Innern einfach, gut und zweckmässig konzipierte Gebäude erstellte».

Das Bernoullianum wurde im neobarocken Stil erbaut. Die Architektur des Monumentalbaus zeichnet sich durch Klarheit und Schlichtheit aus. Dieser Umstand ist sicher auch den knappen Mitteln geschuldet, die dem Architekten zur Verfügung stande.

Die Tatsache, dass drei unterschiedliche Anstalten in dem neuen Gebäude untergebracht werden sollten und der Wunsch nach einem grossen Hörsaal, der bis zu 500 Personen fassen konnte, stellten den Architekten vor eine besondere Herausforderung. Indem er die drei Anstalten um den grossen Hörsaal, der in der Mitte des Gebäudes lag, gruppierte, gelang es ihm, die einzelnen Abteilungen räumlich zu trennen und trotzdem eine Einheit zu schaffen. Der Grundriss zeichnete sich durch grosse Zweckmässigkeit aus und erfüllte damals die räumlichen Anforderungen der einzelnen Anstalten.

Die Haupt-Fassade zur Bernoullistrasse ist sehr schlicht gehalten. Das scheint einer Anstalt der Naturwissenschaften angemessen. Das Gebäude mit seinen sparsamen Ornamenten  soll wohl auch Nüchternheit und Klarheit als die Grundzüge der naturwissenschaftlichen Disziplinen betonen. 

An den Mittelbau schliessen sich auf beiden Seiten schlichte Flügelbauten an. Er ist durch sechs Pilaster gegliedert, zwischen denen jeweils eine Rundbogenöffnung liegt. Die Pilaster schliessen mit ionischen Kapitellen ab. Die Rundbögen sind im Scheitel mit Agraffen verziert. Eine Attika verdeckt das flache Dach des Mittelbaus. An der nördlichen Seite des Gebäudes erhebt sich in der Mitte der physikalische Turm mit seiner Sternwarten-Kuppel. Auf dem Dach des Bernoullianums wird dieser Turm von zwei Anbauten flankiert, die jeweils einen Raum enthalten. Von dort aus gelangt man auch auf eine Terrasse auf dem Dach des Mittelbaus. Diese Fläche war als Aussichtsplattform gedacht, von wo aus grössere Gruppen interessante Himmelserscheinungen beobachten konnten.

Über die doppelte Freitreppe gelangt man in das erhöhte Hauptgeschoss. Die grosse Freitreppe verstärkt den repräsentativen Charakter des Gebäudes, der ihm im Rahmen der öffentlich populären Vorträge zukam.

Dadurch, dass das Bernoullianum im Verlauf seiner Geschichte verschiedene Institute beherbergte, wurden immer wieder bauliche Veränderungen vorgenommen. Das führte dazu, dass die einst gelobte Einfachheit und Zweckmässigkeit in der Innenarchitektur mit der Zeit verloren ging. Anders als bei Neubauten, mussten Mineralogie, Geologie und Geographie bei ihrem Einzug in das Bernoullianum die vorhandenen Räumlichkeiten akzeptieren. Das Innere wurde nicht immer zum Vorteil des Gebäudes verändert. Die Innenarchitektur spiegelt somit nicht nur den Zeitpunkt der Erbauung, sondern die 150-jährige Geschichte des Bernoullianums wider.

Die Fassade hingegen blieb in all den Jahren trotz Um- und Anbauten erhalten. Alle baulichen Veränderungen wurden mit Rücksicht auf die ursprüngliche Aussenarchitektur behutsam durchgeführt. Der Trend, historische Gebäude durch moderne Architektur zu erweitern, wurde hier vermieden.